A proteína S é uma glicoproteína plasmática vitamina K dependente sintetizada pelo fígado, que atua como cofator da proteína C ativada na degradação proteolítica dos fatores V e VIII ativados. Cerca de 60% da proteína S plasmática total circula em complexos com a proteína ligadora C4b do complemento, enquanto o restante circula como proteína S livre. Somente a proteína S livre possui atividade anticoagulante. Deficiência hereditária da proteína S leva a um estado de hipercoagulabilidade com aumento do risco de trombose venosa. De acordo com os níveis plasmáticos de proteína S antígeno total, proteína S antígeno livre e atividade da proteína S, a deficiência congênita heterozigota de proteína S é classificada em tipo I (diminuição da concentração e atividade), tipo II (concentração normal e atividade diminuída) e tipo III (concentração de proteína S total normal com proteína S livre e funcional reduzidas). A avaliação inicial do paciente com suspeita de deficiência congênita de proteína S pode ser feita com a dosagem da proteína S livre ou funcional. Porém, deve-se dar preferência a dosagem da proteína S livre, visto que os testes funcionais podem sofrer interferência de outras condições como a presença de resistência a proteína C ativada e anticoagulante lúpico. Além disso, a deficiência de proteína S do tipo II é muito rara. A dosagem da proteína S total é indicada para a caracterização do tipo de deficiência em casos com diagnostico já confirmado da doença. Níveis de proteína S podem estar diminuídos nas doenças hepáticas, inflamatórias e durante tratamento com anticoagulante, estrógeno e gravidez. Idealmente, não se deve dosar proteína S na vigência de qualquer evento agudo (trombose, cirurgia, inflamação). Entretanto, valores normais de proteína s durante o evento agudo excluem deficiência congênita. Se o paciente estiver em uso de anticoagulante oral, deve-se esperar pelo menos 30 dias após a interrupção do medicamento para se dosar a proteína S. Recém nascidos a termo ou prematuros sadios, podem apresentar níveis diminuídos, que devem atingir o nível normal em 90 a 180 dias